补充蛋氨酸的长寿饮食增加生长激素、GLP-1和FGF21;减少虚弱;并促进健康寿命

Methionine-supplemented longevity diet increases growth hormone, GLP-1, and FGF21; reduces frailty; and promotes healthspan

作者信息Maura Fanti, Sebastian Brandhorst, Gerardo Navarrete, Arnold Diaz, Giacomo Giuliani, Dolly Chowdhury, Gabriel C Antunes, Todd E Morgan, Louis Dubeau, Valentina Villani, Laura Perin, Vasanti S Malik, Frank B Hu, Valter D Longo
PMID42335894
发布时间2026-08-04
DOI10.1016/j.cmet.2026.05.015

实验完整度

高

包含多个独立证据层级:HET3小鼠体内实验(健康寿命、代谢、虚弱、寿命)、细胞系(原代肝细胞)体外机制实验、以及流行病学数据重新分析。

主要模型

UM-HET3小鼠 C57BL/6J小鼠 原代小鼠肝细胞 FGF21KO小鼠 GHRKO小鼠

重点核对

饮食类型及蛋氨酸含量(SD、WD、KD、LD、LDMM、FMD) 干预起始年龄(20个月)和持续时间(5个月) LD至LDMM转换的体重下降标准(平均20%) 代谢笼测量条件(23月龄,n=4-6/组) FGF21介导的机制验证(FGF21KO小鼠)

摘要

Southern European countries have some of the highest life expectancies in the world, yet they display relatively high frailty. We examined different diets to identify compositions that promote both healthspan and strength in mice. The western and ketogenic diets increased fat mass and frailty and increased either cholesterol or insulin resistance, whereas a low-protein longevity diet, modeling the traditional Mediterranean and Okinawan diets but supplemented with methionine (LDMM), reduced fat mass and frailty while improving cardiometabolic markers. LDMM reduced insulin-like growth factor (IGF)-1 while increasing growth hormone, GLP-1, and fibroblast growth factor (FGF)21, which was required for fat loss and insulin sensitivity. Bimonthly cycles of a 4-day fasting-mimicking diet instead improved metabolic markers. A cross-sectional analysis of epidemiological data from over 200,000 men and women indicates that those with the highest animal protein intake tended to have a healthier lifestyle but had approximately double the prevalence of type 2 diabetes compared with those in the lowest intake group. These findings indicate that mostly plant-based low-amino-acid diets have the most potent effects on healthspan but require moderate methionine intake to minimize frailty.

实验结论

提炼研究问题、关键发现与证据,快速把握文章的核心贡献。

研究问题
探索何种饮食组合能在促进健康寿命和力量的同时减少虚弱,并考察饮食中的氨基酸特别是蛋氨酸的作用。
核心机制
低蛋白饮食(LDMM)通过限制蛋氨酸,激活肝脏PPARα-FGF21通路,同时上调GH-STAT5信号,抑制mTOR通路,从而降低IGF-1,促进脂肪分解和胰岛素敏感性。
主要证据
在HET3小鼠中,LDMM减少脂肪、改善血糖和胰岛素敏感性,并升高FGF21和GH;FGF21KO小鼠中这些效应消失,显示FGF21的必要性。
研究意义
该研究提出,以植物为基础的低氨基酸饮食配合适量蛋氨酸可促进健康寿命,并提示高动物蛋白摄入与肥胖和2型糖尿病风险增加相关,未来需要个性化氨基酸摄入建议。

研究路径

按研究推进顺序梳理实验设计、验证步骤与关键观察。

1

饮食干预对HET3小鼠的影响

评估不同饮食对老年小鼠健康指标、身体组成和代谢标志物的影响

对20月龄HET3雌雄小鼠给予SD、WD、KD、LD(随后转为LDMM)和FMD饮食,进行6个月的健康寿命评估。

2

代谢评估

测量饮食干预对能量消耗、呼吸交换率、活动和食物摄入的影响

使用代谢笼测量EE、RER、活动和食物消耗。

3

虚弱和寿命评估

评估饮食干预对虚弱指数、握力、运动协调和寿命的影响

通过虚弱指数、转棒和握力测试评估身体功能,并记录寿命。

4

肝脏转录组和循环标志物分析

探索LDMM对肝脏基因表达和循环激素的影响

对25月龄雌性HET3小鼠(LDMM和SD组)进行肝脏RNA-seq,并测量血清FGF21、GLP-1、GH、IGF-1等。

5

蛋氨酸补充实验(C57BL/6J小鼠)

验证蛋氨酸水平是否介导LD的效应

给C57BL/6J小鼠喂LD后,分别转为SD(0.7%蛋氨酸)、LDMM(0.3%)或LDHM(0.7%),测量体重、代谢指标和激素。

6

FGF21和GH信号通路机制研究

验证FGF21和GH在LDMM效应中的必要性

使用FGF21KO和GHRKO小鼠,进行类似LD→LDMM饮食干预,比较体重、脂肪、血糖和激素变化。

7

原代肝细胞体外实验

验证蛋氨酸对肝细胞IGF-1和FGF21释放的直接作用

分离原代小鼠肝细胞,在不同蛋氨酸浓度和药物(GH、雷帕霉素、STAT5抑制剂、FGF21、非诺贝特)处理下,检测培养基中IGF-1和FGF21水平。

8

流行病学数据重新分析

评估动物蛋白摄入与肥胖/糖尿病风险的关系,并检验蛋氨酸或氨基酸的作用

重新分析NHS、NHSII和HPFS队列中动物和植物蛋白摄入与代谢风险因素的关联,并估计氨基酸摄入量。

研究方法

按研究目的归类文中使用的方法,便于定位所需技术。

产品清单

实验环节名称品牌货号
长寿饮食Envigo-Inotiv--
PhenoMaster代谢监测系统TSE systems--
LF90II身体成分分析仪Bruker--
Precision Xtra血糖/血酮仪Abbott Diabetes care9881465
Precision Xtra血糖试纸Abbott Diabetes care7083
Precision Xtra血酮试纸Abbott Diabetes care7079
小鼠喂食罐Dyets Inc.910018
转棒仪PanlabLE8200
NE-PER™核和胞质提取试剂Thermo Fisher Scientific78835
Pierce™ BCA蛋白定量试剂盒Thermo Fisher Scientific23225
RNeasy Mini试剂盒Qiagen74104
Illumina NovaSeq 6000测序平台Illumina--
无蛋氨酸和半胱氨酸的DMEM培养基Thermo Fisher Scientific21013024
谷氨酰胺Thermo Fisher Scientific35050061
蛋氨酸Inotiv-Envigo10850
FGF21R&D Systems2539-FG
生长激素Millipore Sigma869008
雷帕霉素ApexBioA8167
STAT5抑制剂MedChem ExpressHY-101853
非诺贝特Cayman Chemical10005368
β-羟基丁酸检测试剂盒Cayman Chemical700190
总胆固醇检测试剂盒Cayman Chemical10007640
胰岛素检测试剂盒Crystal Chem62100
低密度脂蛋白检测试剂盒Crystal Chem79980
高密度脂蛋白检测试剂盒Crystal Chem79990
生长激素检测试剂盒Crystal Chem80587
GLP-1检测试剂盒Crystal Chem81508
脂联素检测试剂盒R&D SystemMRP300
瘦素检测试剂盒R&D SystemMOB00B
IGF-1检测试剂盒R&D SystemMG100
FGF21检测试剂盒R&D SystemMF2100
胰高血糖素检测试剂盒R&D SystemDGCG0
蛋氨酸检测试剂盒Abcamab234041

关键环节

汇总复现实验时建议重点确认的条件及原文阅读提示。

环节核对要点
饮食干预
饮食类型、蛋氨酸浓度、干预起始年龄(20月龄)、持续时间(5个月)
阅读提示:STAR Methods,Dietary interventions部分
代谢评估
代谢笼型号、测量时间(3个月后)、样本量(n=4-6/组)、测量时长(7天)
阅读提示:STAR Methods,Indirect calorimetry analysis
虚弱评估
虚弱指数方法(31项)、评估时间(23和26月龄)、评分标准
阅读提示:STAR Methods,Frailty Index Assessment
寿命研究
样本量(n=40-44/组)、干预起始年龄(20月龄)、死亡标准
阅读提示:STAR Methods,Healthspan and longevity studies
信号通路机制
FGF21KO小鼠基因型、干预方案(LD 7天+LDMM 5天)、样本量(n=4/组)
阅读提示:STAR Methods,Mechanistic studies
细胞实验
原代肝细胞分离方法、培养基成分(无蛋氨酸/半胱氨酸)、处理药物浓度、孵育时间
阅读提示:STAR Methods,In vitro experiment