粘蛋白2缺乏时微生物感知减弱与mAChR4信号平行调控杯状细胞相关抗原通道预防乙醇诱导的肝损伤

背景与目的：酒精相关性肝病（ALD）与肠道屏障功能障碍有关，允许微生物易位驱动肝脏炎症。杯状细胞（GCs）在维持肠道稳态和调节ALD中的作用最近才被探索。值得注意的是，缺乏Muc2（主要的分泌型肠道粘蛋白）对ALD具有保护作用，而GC相关抗原通道（GAPs）是介导抗菌免疫的门控样结构，在预防中发挥关键作用。我们之前表明，肠上皮gp130信号通过激活毒蕈碱型乙酰胆碱受体4（mAChR4）促进十二指肠GAP形成，从而保护免受乙醇诱导的肝损伤。在此，我们旨在确定Muc2缺乏和mAChR4形成的GAPs对ALD预防的贡献。方法与结果：酒精使用障碍（AUD）患者的十二指肠转录组学显示，参与粘蛋白糖基化和分泌的GC相关基因上调，而CHRM4（编码mAChR4）与粘蛋白糖基化呈负相关，将粘蛋白动力学与GAP形成联系起来。一致地，小鼠Muc2缺乏通过降低Myd88表达促进十二指肠GAPs，并赋予对乙醇诱导的肝损伤的保护。然而，Muc2−/−小鼠中基因诱导的GAP闭合消除了保护，表明仅粘蛋白丢失是不够的。GC特异性mAChR4缺失减少了GAPs，损害了肠道免疫，增加了细菌易位，并加重了脂肪性肝炎。相反，用mAChR4阳性变构调节剂进行药理学激活恢复了GAPs，增强了抗菌防御，并预防了肝损伤。结论：GAPs是肠-肝稳态的核心。Muc2缺乏增强GAP形成并赋予对ALD的保护，而GAP闭合则加重疾病。靶向GC特异性mAChR4以恢复GAPs代表了一种有前景的ALD治疗策略。