没食子酸通过增强Nrf2信号抑制NLRP3炎症小体活化及细胞焦亡缓解痛风性关节炎

没食子酸是一种广泛分布于植物中的活性酚酸，有确凿证据证明其抗炎作用。NLRP3炎症小体失调与许多炎症性疾病密切相关。然而，没食子酸如何影响NLRP3炎症小体仍不清楚。因此，在本研究中，我们探讨了没食子酸对NLRP3炎症小体和细胞焦亡的影响及其对小鼠痛风性关节炎的作用机制。结果表明，没食子酸抑制了脂多糖（LPS）预处理并经ATP、尼日利亚霉素或单钠尿酸盐（MSU）晶体刺激的巨噬细胞中乳酸脱氢酶（LDH）的释放和细胞焦亡。此外，没食子酸阻断了NLRP3炎症小体的活化，并抑制了随后caspase-1的活化和IL-1β的分泌。没食子酸通过阻断NLRP3-NEK7相互作用和ASC寡聚化发挥其抑制作用，从而限制炎症小体的组装。此外，没食子酸促进了核因子E2相关因子2（Nrf2）的表达，并减少了线粒体活性氧（mtROS）的产生。重要的是，没食子酸的抑制作用可被Nrf2抑制剂ML385处理逆转。NRF2 siRNA也消除了没食子酸对IL-1β分泌的抑制作用。结果进一步表明，没食子酸可减轻MSU诱导的关节肿胀，并抑制小鼠体内IL-1β和caspase 1（p20）的产生。此外，没食子酸可减少MSU诱导的巨噬细胞和中性粒细胞向关节滑膜的迁移。总之，我们发现没食子酸抑制ROS生成，从而通过Nrf2信号限制NLRP3炎症小体活化和细胞焦亡，表明没食子酸具有治疗痛风性关节炎的潜力。