FGF21通过涉及SIRT6的机制缓解颅内出血后内皮细胞线粒体损伤并防止血脑屏障破坏

背景：血脑屏障（BBB）的破坏是颅内出血（ICH）后的有害事件，这种破坏导致一系列继发性损伤。我们假设FGF21在颅内出血后可能具有保护作用，并研究了可能的潜在分子机制。方法：收集ICH患者的血液样本，以确定血清FGF21水平与ΔGCS%之间的关系。使用野生型小鼠、SIRT6flox/flox小鼠、内皮特异性SIRT6纯合敲除小鼠（eSIRT6−/−小鼠）和培养的人脑微血管内皮细胞（HCMECs）来确定FGF21对BBB的保护作用。结果：我们从患者数据中获得了原始临床证据，确定了血清FGF21水平与ΔGCS%之间存在正相关。在小鼠中，我们发FGF21治疗能够减轻ICH后的BBB损伤、缓解脑水肿、减少病变体积和改善神经功能。在体外，在氧合血红蛋白损伤后，我们进一步探讨了FGF21对内皮细胞（ECs）的保护作用，ECs是BBB的重要组成成分。线粒体在多种应激反应中发挥关键作用。FGF21显著改善了ECs中的线粒体生物学和功能，表现为线粒体形态损伤减轻、ROS积累减少和ATP产生恢复。此外，我们发现关键的调节性线粒体因子脱酰酶sirtuin 6（SIRT6）在FGF21的作用中扮演着不可替代的角色。使用内皮特异性SIRT6敲除小鼠，我们发现SIRT6缺乏大幅削弱了FGF21的这些神经保护作用。然后，我们揭示了FGF21可能通过AMPK–Foxo3a通路促进SIRT6的表达。结论：我们首次提供了FGF21通过改善SIRT6介导的线粒体稳态来保护ICH后BBB的证据。