单细胞RNA测序揭示与胃癌患者不良临床结局相关的促侵袭性癌症相关成纤维细胞亚群

背景：癌症相关成纤维细胞（CAFs）的促肿瘤活性表明它们是癌症治疗的潜在靶点。CAFs在胃癌（GC）中的异质性机制仍不清楚，这阻碍了靶向CAFs的转化研究进展。因此，迫切需要全面了解GC中CAF亚群的分类、功能、激活阶段和空间分布。方法：在本研究中，通过对8对胃癌和相邻黏膜（AM）样本进行单细胞RNA测序，分析了CAF亚群的特征以及CAF亚群调控的肿瘤微环境（TME）组分之间的动态通讯。通过多重染色配准评估了不同Lauren分型GC中CAF亚群的空间分布，以及这些CAF亚群与促肿瘤免疫细胞亚群之间的邻近关系。结果：肿瘤上皮细胞表现出显著的瘤内和瘤间变异性，而CAFs主要表现出瘤内变异性。此外，我们在GC中鉴定出四个具有不同特性的CAF亚群。这四个CAF亚群与相邻黏膜中的常驻成纤维细胞具有相似特性，但也表现出增强的促肿瘤活性。此外，两个CAF亚群，即炎症性CAFs（iCAFs）和细胞外基质CAFs（eCAFs），与GC TME中的相邻免疫细胞亚群通讯。iCAFs通过分泌白细胞介素（IL）-6和C-X-C基序趋化因子配体12（CXCL12）与T细胞相互作用，而eCAFs通过表达骨膜蛋白（POSTN）与M2巨噬细胞相关。eCAFs作为促侵袭性CAF亚群，降低了GC患者的总生存期。结论：iCAFs和eCAFs不仅表现出增强的促侵袭活性，还动员周围免疫细胞构建有利于肿瘤的微环境。因此，抑制它们的激活可抑制GC“种子”，同时改善“GC”土壤，提示其代表了治疗GC的一种有前景的治疗策略。