脂质体维生素C作为卵巢癌Ceralasertib治疗疗效调节剂的作用

临床证据表明，维生素C（VitC）可能增强癌症化疗的疗效。然而，其高氧化和还原活性导致其在生理液体中稳定性低，这可能损害其在癌症治疗中的支持作用。当维生素C位于水活性降低且接触有限量亚铁离子的区域时，其稳定性会提高。这可以通过将维生素C封装在脂质体中来实现。在此，我们提出了一种新型的脂质体维生素C（LVC，脂质体VitC）制剂与共济失调-毛细血管扩张和Rad3相关（ATR）激酶抑制剂（ATRi，ceralasertib）对癌细胞的组合效应。使用分光光度法和荧光分光光度法、流式细胞术和Western blot评估了维生素C、LVC和ATRi的细胞毒性作用。通过荧光显微镜评估脂质过氧化，并通过荧光分光光度法进行定量。通过Western blot检查DNA损伤。该组合在遗传多样性的卵巢癌细胞系中比单独使用ceralasertib具有更高的疗效。LVC在作为抗癌治疗辅助剂时提供保护作用。我们发现，在LVC存在下抑制ATR通路导致细胞内钙水平升高、脂质过氧化升高和Fe2+浓度升高。ROS的上调，以及ATRi和LVC联合处理后长链脂肪酸-CoA连接酶4（ACSL4）表达的增加，表明铁死亡通路的激活。DNA双链断裂的形成表明复制叉崩溃。我们的研究结果表明，这种合成靶向疗法将新型脂质体维生素C制剂与ATR抑制剂相结合，不仅增强了ceralasertib的DNA损伤和细胞毒性功效，而且有效地驱动卵巢癌细胞走向细胞死亡。