雄激素过量在雌性高热量饮食小鼠中解离循环和肝脏脂质稳态

雄激素过多是多囊卵巢综合征、先天性肾上腺增生、性别肯定激素治疗的常见特征，并且是已知的葡萄糖稳态破坏驱动因素。然而，其对肝脏脂质调节的影响仍知之甚少，且结果相互矛盾。在年龄和体重匹配的雌性小鼠中，在常规饮食下，双氢睾酮（DHT）治疗并未改变肝脏或循环脂质水平。相反，在西式饮食下，DHT通过减少肝脏甘油三酯（TG）积累，防止了代谢功能障碍相关脂肪性肝病，即使它加剧了系统性高甘油三酯血症。这些效应发生在肝脏胰岛素–Akt信号通路不变的情况下，并且不依赖于肝脏雄激素受体信号。多组学分析显示，DHT重编程肝脏转录向由搏动性生长激素（GH）–STAT5信号驱动的男性样模式转变。DHT增强了肝脏STAT5激活，抑制了脂肪酸（FA）转运蛋白Cd36的表达，并减少了肝脏FA摄取，即使在循环游离脂肪酸升高的情况下也是如此。DHT还增加了VLDL-TG分泌并改变了肝脏FA组成。持续GH输注模拟女性GH分泌模式，通过减弱STAT5激活和恢复Cd36表达逆转了这些效应。总之，这些发现确定了一条GH依赖性、肝脏雄激素受体非依赖性的途径，通过该途径，雄激素过多塑造肝脏脂质稳态。它们进一步表明，DHT引发不同的系统性效应，葡萄糖稳态受损和脂肪分解增强伴随肝脏脂质积累减少但TG分泌增加。