安降方通过靶向RhoA/ROCK2通路抑制室旁核小胶质细胞活化并降低血压：一项回顾性临床和实验研究

背景：下丘脑室旁核（PVN）中的神经炎症驱动高血压中的交感神经过度活跃。安降方（AJ）显示出临床抗高血压潜力；然而，介导其中枢神经保护作用的精确分子靶点仍未明确。方法：在这项转化研究中，我们调查了AJ的临床疗效，并检验了它直接抑制中枢RhoA/ROCK2信号轴的假设。我们整合了回顾性队列分析与机制验证。临床上，85名1级原发性高血压老年患者接受了AJ（n=43）或生活方式对照（n=42）治疗8周。靶点结合通过表面等离子体共振（SPR）、微量热泳动（MST）和细胞热位移分析（CETSA）进行验证。机制在自发性高血压大鼠（SHRs）和血管紧张素II刺激的小胶质细胞中得到了验证。结果：临床上，与对照组相比，AJ使收缩压（SBP）平均降低10.2 mmHg（p<0.001），应答率为93%。同时，血流介导的扩张改善（+1.3%），血清IL-6降低。生物物理分析确定Shinflavanone为直接的ROCK2配体（KD=20.0 nM；CETSA ΔTm=+5.2°C）。在SHRs中，AJ降低了血压并抑制了PVN小胶质细胞活化。在体外，AJ抑制了RhoA/ROCK2级联反应，下调了JUN，并上调了CREB1/NQO1，从而减少了氧化应激。这些效应被ROCK2激动剂溶血磷脂酸消除。结论：AJ在老年患者中提供抗高血压疗效。这些益处机制上由Shinflavanone介导的ROCK2抑制驱动，该抑制减弱了中枢神经炎症并恢复了PVN中的氧化还原稳态。