环磷酰胺体内诱导髓源性抑制细胞：累积动力学、免疫谱及齐墩果烷型三萜类的免疫调节作用

髓源性抑制细胞（MDSCs）是不成熟的髓系细胞，在肿瘤进展过程中强烈抑制免疫并扩增。多种抗肿瘤化疗药物可诱导MDSC积累，降低治疗效果。我们研究了CHOP方案及其组分（环磷酰胺（CTX）、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙）对健康及淋巴肉瘤RLS40荷瘤CBA小鼠外周血和脾脏中MDSC积累动力学及免疫细胞谱变化的影响。CHOP诱导显著的胸腺萎缩和脾肿大、T细胞耗竭以及MDSCs的强烈积累，主要是多形核MDSCs。健康小鼠的动力学分析显示，脾脏MDSC扩增和T细胞耗竭在CHOP后第10天达到峰值，主要由CTX驱动；而多柔比星、长春新碱和泼尼松龙的免疫学效应极小。为了减轻CTX诱导的MDSCs，将具有已知免疫调节特性的天然三萜类化合物甘草酸（GLZ）及其新型氰基烯酮衍生物甲溴龙甲酯（FM）给予CTX处理的小鼠。GLZ显著减弱脾脏MDSC积累，部分恢复T细胞功能，并改善免疫器官形态。相反，FM通过扩增MDSCs、在体内上调Nos1和Ido1增强其功能，并在体外促进高免疫抑制性骨髓来源MDSCs的产生而加重免疫抑制。因此，我们的结果强调CTX在CHOP诱导的MDSC扩增中的核心作用。三萜类化合物的结构依赖性双重性——对抗（GLZ）或促进（FM）MDSC扩增——为从化疗诱导的副作用到自身免疫等病理提供了治疗潜力。