FDX1介导的铜死亡通过牛磺胆酸增强铜蓄积加重胆汁淤积性肝损伤

胆汁淤积性肝损伤的特征是肝细胞直接暴露于浓度升高的潴留胆汁成分，是多种肝胆疾病的常见表现，尽管现有治疗手段，仍对患者长期生存构成持续威胁。作为铜排泄的主要途径，胆汁淤积引发关于铜在胆汁淤积性肝损伤中的作用及其具体分子机制的问题。我们的单中心回顾性研究发现，γ-谷氨酰转移酶升高的人群血清铜水平高于对照组。对胆道闭锁（BA）患者胆汁淤积肝脏标本的单细胞测序显示，BA肝细胞中铜死亡关键标志物FDX1表达下调。高铜饮食下胆管结扎大鼠表现出加速的肝损伤，而铜螯合剂四硫代钼酸盐（TTM）可减轻该损伤。体外实验中，氯化铜/elesclomol诱导DLAT单体减少和寡聚化，同时脂酰化受损。鉴于肝微环境中铜过载与蓄积胆汁成分的特殊共存，我们特别发现牛磺胆酸在胆汁淤积条件下增强了肝脏铜蓄积。机制上，转录组分析提示smoothened信号通路抑制参与铜死亡进程，smoothened激动剂（SAG）恢复DLAT表达和细胞活力。有趣的是，FDX1过表达通过DLAT单体稳定和LIAS介导的脂酰化增强肝细胞对铜死亡的抵抗力。胆汁淤积诱导的铜过载通过牛磺胆酸加剧和FDX1介导的铜死亡驱动肝损伤。我们的发现提出TTM和SAG作为治疗候选药物，并揭示了FDX1复杂的调控作用，为管理胆汁淤积性肝损伤提供了新思路。