溶血磷脂酸诱导的Arf6驱动的CD147+细胞外囊泡巨胞饮促进肝细胞癌的索拉非尼耐药

背景：经动脉化疗栓塞术（TACE）联合索拉非尼是肝细胞癌（HCC）的常见治疗策略。然而，索拉非尼耐药（SFR）仍然是主要的临床障碍。有证据表明，TACE重塑肿瘤微环境（TME），形成外部高糖（HG）和内部低糖（LG）的生态位。在这种情况下，高血糖驱动的溶血磷脂酸（LPA）产生加速HCC进展。此外，通过细胞外囊泡（EVs）的细胞间通讯与耐药性有关。尽管有这些见解，但HG诱导的LPA调节EV摄取和信号传导的SFR机制尚不清楚。方法：采用ELISA、免疫组织化学、Western blot、CCK-8、Annexin V-7AAD、生物信息学和高血糖模型来评估细胞、血液和手术样本中的HG-LPA-EV联系。使用纳米颗粒表征、共聚焦成像、GST pull-down、显性突变体和UEA-1 blot来检查Arf6激活、CD147岩藻糖基化和EV刺激的信号传导。进行双侧CDX模型、GFP-CD63成像和联合治疗以进一步阐明SFR机制。结果：SFR出现在LPA水平升高的高血糖HCC患者中。机制上，HG诱导的LPA升高促进LG来源的EV（LG-EVs）的摄取，从而驱动耐药。LPA激活ADP-核糖基化因子6（Arf6），其增强巨胞饮介导的LG-EV摄取。此外，LG条件增加EV表面上依赖于岩藻糖基转移酶1（FUT1）的CD147岩藻糖基化。CD147+ LG-EVs的摄取随后通过激活依赖于岩藻糖基化的AKT/mTOR/4EBP1信号通路促进SFR。重要的是，抑制LPA-Arf6介导的EV巨胞饮显著提高索拉非尼疗效。结论：我们的发现揭示了一种先前未识别的、由HCC中差异TME和CD147+ EV巨胞饮介导的机制，并强调LPA-Arf6-巨胞饮轴作为克服HCC中SFR的新型靶向轴。