木犀草素通过调节PI3K/AKT信号通路诱导费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病细胞凋亡

背景：费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）是成人急性淋巴细胞白血病中最常见的遗传亚型。尽管有靶向治疗方案，但伴有合并症和老年患者预后不良，容易复发，迫切需要确定新的安全有效的治疗选择。木犀草素（LUT）是一种天然黄酮类化合物，具有显著的抗癌活性。然而其在Ph+ALL中的作用机制仍不清楚。本研究旨在阐明木犀草素治疗Ph+ALL的潜在机制。方法：从多个公共数据库收集木犀草素相关靶点和Ph+ALL相关靶点。对这些靶点的交集进行蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）分析。此外，我们采用基因本体论（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）方法进行功能和通路富集分析。从PPI网络中筛选核心靶点，并通过细胞实验进一步验证其中一些靶点。结果：共鉴定出568个木犀草素靶点和1063个Ph+ALL靶点，其中重叠靶点154个。将度值最高的前十个靶点选为核心靶点，包括TP53、AKT1、ALB、TNF、JUN、IL6、EGFR、STAT3、CASP3和BCL2。基于GO和KEGG富集结果，进一步研究了磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）信号通路。细胞实验表明，木犀草素以时间和浓度依赖性方式降低SUP-B15细胞的活力。此外，木犀草素导致SUP-B15细胞中活性氧（ROS）积累增加，线粒体膜电位（MMP）降低，ATP含量减少。在分子水平上，木犀草素显著下调p-PI3K、p-AKT、p-STAT3和BCL-2的蛋白表达，同时上调BAX、cleaved caspase-3和cleaved caspase-9的蛋白表达。结论：木犀草素可能通过PI3K/AKT信号通路发挥抗Ph+ALL作用，并伴随STAT3等其他靶点的调节，这为开发筛选新的抗Ph+ALL疗法提供了理论基础。