聚乙二醇洛塞那肽减少白塞病中的NETosis和免疫荧光过度活化

背景：中性粒细胞过度活化，特别是通过释放中性粒细胞胞外陷阱（NETosis），在驱动白塞病（BD）的血管炎症中起关键作用。虽然细胞焦亡与BD的发病机制有关，但胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）对中性粒细胞失调的影响此前尚未被探讨。方法：我们使用从BD患者分离的中性粒细胞、健康供体LPS刺激的中性粒细胞以及BD小鼠模型，研究了聚乙二醇洛塞那肽（PEX168）对中性粒细胞活化的影响。我们采用了多种技术，包括蛋白质印迹、流式细胞术检测活性氧（ROS）、口腔黏膜、结肠和心包血管的免疫组织化学、透射电子显微镜观察细胞超微结构，以及免疫荧光评估NETosis、细胞焦亡和炎症小体活化。结果：PEX168显著且剂量依赖性地减少中性粒细胞过度活化，降低NETosis标志物（CitH3、NE、MPO）和ROS。它通过减轻线粒体肿胀和染色质边集来保持细胞超微结构。虽然较高浓度抑制NLRP3–caspase-1–IL-1β通路，但PEX168未诱导细胞焦亡，因为未裂解的GSDMD-N’仍位于核内。低浓度短暂增强IL-1β分泌，表明通过NF-κB的双相免疫调节。结论：PEX168通过ROS抑制和上游炎症小体调节，减弱白塞病中的中性粒细胞过度活化和NETosis，破坏炎症信号而不引发细胞焦亡。这些发现支持GLP-1 RAs作为中性粒细胞驱动的自身免疫性疾病的一种靶向治疗。