DNase I 通过抑制NETs形成减轻MRL/lpr小鼠肾炎症损伤

背景：狼疮性肾炎（LN）是系统性红斑狼疮（SLE）最常见的并发症之一，是一种常见且可能危及生命的临床状况。LN的发病机制涉及多种免疫细胞类型。值得注意的是，中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）的形成与肾炎症损伤密切相关。然而，其潜在的病理生理机制尚不完全清楚。方法：我们对MRL/lpr小鼠施用DNase I，监测体征和肾脏病理，量化基因表达水平，并进行流式细胞术和RNA-seq分析。在经PMA和DNase I处理的体外细胞模型以及SLE患者外周血中性粒细胞中，评估了NETs分子标记物和相关分子通路中关键基因的表达水平，并进行了相关性分析。结果：DNase I治疗后，LN小鼠模型中的狼疮相关表现、肾脏病理和肾功能显著改善。MPO和CitH3的表达水平降低，炎症损伤分子（包括IL-1β、TNF-α和Kim1）的表达下调。RNA-seq分析显示，与MRL/lpr小鼠相比，DNase I治疗组的中性粒细胞和T细胞活化及趋化通路受到抑制，肾脏中细胞毒性免疫细胞的浸润减少。在PMA诱导的中性粒细胞活化体外模型中，添加DNase I抑制了MPO和CitH3的表达，并下调了炎症信号分子（TLR4、MYD88和HMGB1）、趋化分子CCL2以及NETs形成关键分子PADI4的表达。此外，LN患者外周血中性粒细胞中关键分子PADI4、HMGB1、TLR4和MYD88显著上调，其在MRL/lpr小鼠肾脏中的表达水平随时间依赖性增加。结论：DNase I通过抑制NETs/TLR4/MYD88细胞信号轴，减少NETs的形成以及T细胞和巨噬细胞等免疫炎症细胞的浸润，从而减轻肾炎症损伤。这些发现可能为LN提供新的临床预防和治疗策略。