Trim7通过促进HSPA5的泛素介导降解加重缺血性卒中相关的铁死亡

目的：缺血性卒中是世界范围内神经系统残疾和死亡的主要原因，对人类健康构成重大威胁。含三方基序蛋白7（Trim7）是一种E3泛素连接酶，参与多种疾病的进展，但其在缺血性卒中中的作用仍不清楚。本研究旨在探讨Trim7在缺血诱导的神经元损伤中的功能意义和分子机制。方法：对Trim7敲除小鼠进行短暂大脑中动脉闭塞-再灌注，并在经受氧糖剥夺/复氧的大鼠原代皮层神经元中进行腺病毒介导的Trim7敲低或过表达。系统评估了铁死亡标志物、氧化还原状态和神经元损伤。使用免疫共沉淀、GST pull-down和泛素化实验检测Trim7与热休克蛋白家族A成员5（HSPA5）之间的相互作用。结果：在脑缺血-再灌注模型中，Trim7蛋白显著上调。Trim7缺失或敲低减轻了神经元损伤，降低了脂质过氧化和炎症反应，并恢复了谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）蛋白表达和活性，从而抑制了铁死亡。相反，Trim7过表达加剧了铁死亡和炎症反应。机制上，Trim7通过其PRY/SPRY结构域和HSPA5的底物结合结构域直接与HSPA5相互作用，并促进HSPA5的K48连接的多聚泛素化，导致其蛋白酶体依赖性降解。结论：本研究首次确定Trim7–HSPA5–GPX4轴是促进缺血再灌注神经元损伤的先前未被识别的调节通路，通过铁死亡发挥作用。这些发现为缺血性卒中的发病机制和潜在治疗策略提供了新的机制见解。