MK8722通过激活Sesn2并转录上调BNIP3促进线粒体自噬和抑制软骨细胞铁死亡来缓解骨关节炎

引言：骨关节炎（OA）通常伴有不可逆的关节软骨破坏，且难以有效缓解，主要原因是其发病机制尚不清楚且缺乏有效的治疗干预手段。Sestrin 2（Sesn2）是一种高度保守的蛋白质，调节氧化应激和细胞代谢；然而，其对OA进展的影响及其详细机制尚未阐明。目的：研究Sesn2在OA软骨降解中的关键作用，并阐明MK8722通过激活Sesn2促进线粒体自噬和抑制软骨细胞铁死亡的具体机制。方法：我们利用人和小鼠模型的多组学数据来研究Sesn2与软骨细胞铁死亡之间的潜在关联。我们通过内侧半月板失稳手术建立了小鼠OA模型。结合组织学分析，采用多种分子生物学技术，包括蛋白质印迹、免疫荧光和流式细胞术，阐明了Sesn2在OA进展中的关键作用。结果：Sesn2在OA关节软骨中表达降低，且Sesn2是调控软骨细胞铁死亡的关键基因。关节内注射腺相关病毒在软骨细胞中过表达Sesn2，通过抑制铁死亡减轻OA软骨损伤。此外，我们鉴定了一种激活Sesn2的药物MK8722，它通过促进线粒体自噬抑制软骨细胞衰老和铁死亡，从而减轻软骨破坏。MK8722激活Sesn2并转录上调bcl-2相互作用蛋白3（BNIP3），促进核因子E2相关因子2（Nrf2）蛋白表达，进而促进线粒体自噬。线粒体自噬的上调随后减少细胞氧化应激和铁死亡，从而缓解OA软骨退变。结论：本研究强调了Sesn2作为一种维持软骨细胞代谢稳态和氧化还原平衡的新型蛋白质的作用，并证明激活Sesn2的MK8722可能作为OA的一种有前景的治疗方法。