多发性骨髓瘤细胞中ALDH1A1表达降低通过下调维甲酸增加对达雷妥尤单抗的耐药性

多发性骨髓瘤（MM）在复发/难治病例中仍然具有挑战性，原因是其对蛋白酶体抑制剂或抗CD38抗体达雷妥尤单抗（Dara）等疗法产生耐药性。本研究探讨ALDH1A1（一种与耐药相关的醛脱氢酶）的双重作用，特别是在调节达雷妥尤单抗疗效方面。来自新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者的临床样本和体外研究表明，ALDH1A1表达随着对基于蛋白酶体抑制剂化疗耐药性的发展而持续增加。然而，矛盾的是，对达雷妥尤单抗耐药的无效复发性/难治性多发性骨髓瘤（nrRRMM）患者与应答的RRMM（rRRMM）患者相比，ALDH1A1表达更低。机制上，ALDH1A1通过上调维甲酸（RA）增强CD38表达，RA激活维甲酸受体（RAR）信号通路。在多发性骨髓瘤细胞系（H929、RPMI8226）中敲低ALDH1A1可降低CD38水平，损害达雷妥尤单抗介导的抗体依赖性细胞毒性（ADCC），并抑制NK（自然杀伤）细胞活性（穿孔素/颗粒酶B分泌）。相反，补充RA可逆转由敲低ALDH1A1引起的CD38表达下降，从而恢复ADCC疗效。在体内，抑制ALDH1A1减弱了达雷妥尤单抗在异种移植模型中的抗肿瘤效果，而联合给予RA可逆转这种耐药性。这些发现强调ALDH1A1是一个背景依赖性调节因子：促进化疗耐药，但通过RA-CD38轴激活增强达雷妥尤单抗敏感性。本研究确定ALDH1A1作为预测性生物标志物，并提出联合RA或调节ALDH1A1的治疗策略，以克服RRMM中的达雷妥尤单抗耐药。