丁酸和戊酸通过抑制海马神经炎症减轻应激诱导的铁死亡和抑郁样行为

背景：抑郁症与应激诱导的海马损伤和功能障碍密切相关。新兴证据表明，肠道微生物群及其代谢物作为益生菌或益生元，可通过肠-脑轴调节大脑结构和功能，从而为改善相关神经和精神疾病提供治疗潜力。本研究深入探讨了肠道微生物群及其代谢物在应激诱导的海马神经元铁死亡及相关分子通路中的作用。方法：本研究采用时程应激模型结合铁死亡抑制剂来鉴定海马神经元铁死亡。进行粪菌移植以分析肠道微生物群在此过程中的作用。随后，应用16S rDNA测序和代谢组学技术来识别关键的肠道微生物群和代谢物。进行代谢物干预以检查它们与神经元铁死亡的因果关系。最后，我们使用组织化学和分子检测来评估肠道和血脑屏障的完整性以及外周血和海马组织中的炎症，以及GPR41/RhoA/Rock1通路的变化，以初步研究应激诱导海马神经元铁死亡的分子机制。结果：我们证明，应激在小鼠中触发海马神经元铁死亡和随后的抑郁样行为。粪菌移植成功复制了铁死亡表型。丁酸和戊酸被确定为关键代谢物，分别在急性和慢性应激小鼠的血清中显著降低。这些代谢物的干预显著减轻了铁死亡。此外，戊酸干预增加了海马GPR41的表达，并显著抑制了慢性应激小鼠的促炎性RhoA/Rock1通路，从而减少神经炎症并改善神经元铁死亡。然而，丁酸干预对GPR41/RhoA/Rock1通路没有显著影响。结论：应激诱导海马神经元铁死亡，其中产短链脂肪酸细菌的丰度降低起着关键作用。关键代谢物丁酸和戊酸分别通过肠-脑轴在急性和慢性应激中减轻神经炎症以改善铁死亡。具体而言，戊酸通过GPR41/RhoA/Rock1通路发挥神经保护作用，而丁酸介导的保护可能通过其他机制起作用。