索拉非尼诱导心脏毒性的机制：内质网应激诱导ATF3上调，导致NDUFS1表达下调和线粒体功能障碍。

背景：索拉非尼是一种广泛使用的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），与心脏毒性效应相关；然而，这种毒性的确切分子基础仍未完全阐明。本研究探讨了索拉非尼对心肌细胞的影响，重点关注内质网（ER）应激信号传导，特别是PERK-eIF2α-ATF4通路及其下游网络。方法：为阐明这些机制，我们采用了综合方法，整合了体内大鼠模型、H9C2细胞实验、转录组和蛋白质组分析以及生化验证技术。结果：我们的研究表明，索拉非尼通过诱导心肌细胞中的内质网应激来损害心脏功能，从而激活PERK-eIF2α-ATF4通路，导致线粒体损伤和细胞凋亡。这些结果得到了Western blot分析和显微成像的支持，并在使用内质网应激抑制剂GSK2606414治疗后显著减轻。转录组数据强调激活转录因子3（ATF3）是处理后最显著诱导的基因。进一步富集分析确定了几个相关通路，而RT-PCR和免疫印迹证实了H9C2细胞中ATF3的上调。蛋白质组筛选揭示NDUFS1是潜在的下游效应分子。通过siRNA沉默ATF3部分恢复了线粒体功能，表明ATF3对NDUFS1的负调控作用导致索拉非尼诱导的线粒体损伤。结论：总的来说，这些结果揭示了一个关键的信号级联——PERK/eIF2α/ATF4/ATF3/NDUFS1——参与索拉非尼介导的心脏毒性，并指出调节ATF3是预防或减少该药物引起的心脏损伤的有希望的靶点。