黄芪甲苷通过激活Keap1/Nrf2/HO-1通路减轻慢性前列腺炎：抑制铁死亡和增强抗氧化防御

背景：慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛综合征（CP/CPPS）是一种病因复杂、治疗选择有限的慢性炎症性疾病，与氧化应激密切相关并调节细胞死亡。铁死亡——一种由脂质过氧化驱动的铁依赖性细胞死亡——通过同时触发线粒体凋亡和NLRP3炎症小体激活而加剧CP/CPPS炎症，而Keap1/Nrf2/HO-1轴是连接铁死亡、凋亡和炎症细胞死亡通路的核心调节因子。黄芪甲苷（AS-IV）是黄芪的主要生物活性成分，已在泌尿科治疗中确立临床应用并具有良好的药代动力学特性，由于其独特的双相调节作用而被优先于结构类似物：增强Nrf2核转位而不抑制NF-κB介导的免疫监视。然而，AS-IV与CP/CPPS中铁死亡抑制相关的调节机制仍不清楚。患者与方法：本研究旨在探讨黄芪甲苷（黄芪的主要生物活性成分）通过Keap1/Nrf2/HO-1通路抑制铁死亡来治疗CP/CPPS的治疗潜力。使用完全弗氏佐剂（CFA）建立大鼠CP/CPPS模型，动物分为正常对照组、EAP组和AS-IV高/中/低剂量组，每天治疗持续四周。此外，用脂多糖（LPS）诱导人前列腺上皮细胞（RWPE-1）炎症模型，细胞分为对照组、LPS组、AS-IV中剂量组、铁死亡抑制剂组和Nrf2抑制剂+AS-IV中剂量组。结果：AS-IV改善前列腺组织炎症和纤维化，降低脂质过氧化标志物丙二醛（MDA）水平，并增强抗氧化指标，包括谷胱甘肽（GSH）含量和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）活性。Western blotting和免疫组织化学分析进一步证实，AS-IV通过抑制Keap1表达、促进Nrf2核转位和上调血红素加氧酶-1（HO-1）蛋白水平来激活抗氧化通路。同时，促炎细胞因子水平，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6），显著降低。结论：这是首次证明AS-IV通过Keap1/Nrf2/HO-1轴抑制铁死亡来减轻III型CP病理损伤的研究，从而为基于天然产物的多靶点治疗策略的开发提供实验证据。