源自咽峡炎链球菌的细胞外囊泡通过触发NK细胞中的TLR2-MyD88-NF-κB信号传导加重狼疮肾炎

系统性红斑狼疮（SLE）与肠道微生物群失调有关，尤其是咽峡炎链球菌（Streptococcus anginosus）的过度丰度；然而，这种微生物失衡对疾病发病机制的影响仍不清楚。在此，我们研究了咽峡炎链球菌来源的细胞外囊泡（SA-EVs）对SLE进展的贡献，重点关注狼疮肾炎（LN）。共招募了54名SLE患者和43名健康对照（HC）。收集了参与者的粪便、血液和血清样本。通过SLEDA指数（SLEDAI）评估SLE疾病活动度。通过定量PCR定量粪便中咽峡炎链球菌的丰度，通过流式细胞术检测NK细胞活化，通过ELISA检测血清促炎细胞因子谱。给狼疮倾向的MRL/lpr小鼠口服SA-EVs，以评估体内炎症反应、肾脏NK细胞活化和肾脏组织病理学变化。与HC相比，SLE患者中咽峡炎链球菌水平显著升高，与SLEDAI评分和NK细胞细胞毒性呈正相关。在体外，与来自唾液链球菌（SS-EVs）的对照EV相比，患者NK细胞经SA-EVs刺激后，促炎介质产生（颗粒酶B、TNF-α）显著增加，细胞毒性增强，抑制性受体（TIM-3、NKG2A、TIGIT）下调。机制上，SA-EVs内的脂磷壁酸（LTA）与NK细胞上的Toll样受体2（TLR2）结合，激活MyD88/NF-κB信号通路。在MRL/lpr小鼠中，SA-EVs处理增加了肾脏免疫复合物沉积，上调肾脏NK细胞活化标志物（NKp44、NKp46），并通过更强的免疫细胞浸润和炎性细胞因子水平加剧了LN病理。此外，用抗NK1.1抗体耗竭NK细胞显著延长了接受SA-EVs小鼠的存活期。因此，SA-EVs通过TLR2-MyD88-NF-κB通路过度激活NK细胞，导致全身炎症放大和LN加重，从而加剧SLE。这些发现强调了靶向SA-EVs在SLE治疗干预中的潜力。