NRF2通过ME1维持氧化还原平衡，且NRF2抑制剂与维奈克拉在NPM1突变急性髓系白血病中协同作用

背景：急性髓系白血病（AML）伴有核仁磷酸蛋白1（NPM1）突变代表了一种独特的白血病亚型。新兴证据表明，氧化还原代谢的调控有助于肿瘤发生，并揭示了抗肿瘤治疗中的代谢脆弱性。然而，活性氧（ROS）与抗氧化系统之间的氧化还原稳态在NPM1突变AML中的作用尚未完全阐明。方法：首先，利用RNA测序数据分析NPM1突变AML中ROS相关的代谢通路。使用流式细胞术（FCM）检测白血病细胞内的ROS和线粒体ROS水平。在公共数据库中分析核因子（红细胞衍生2）样2（NRF2）的表达，并通过定量实时PCR（qRT-PCR）、蛋白质印迹和免疫荧光在AML原代原始细胞和细胞系中进一步验证。接下来，通过RNA免疫沉淀（RIP）、甲基化RNA免疫沉淀（MeRIP）和挽救实验研究NRF2表达的机制。此外，通过生物信息学分析和染色质免疫沉淀（ChIP）实验确定了NRF2的下游靶基因。进一步，应用RNA干扰和NRF2抑制剂ML385探索NRF2在白血病中的作用。最后，使用FCM分析和蛋白质印迹研究ML385单独或与B细胞淋巴瘤2（BCL-2）抑制剂维奈克拉联合对AML细胞的抗白血病作用，并在细胞系来源异种移植（CDX）小鼠模型中进一步探索。结果：在本研究中，我们确定了NPM1突变白血病细胞中显著的ROS积累。同时，在NPM1突变AML细胞中观察到NRF2表达升高及其核定位。高NRF2表达水平至少部分由脂肪量和肥胖相关蛋白（FTO）通过m6A修饰诱导。功能上，NRF2通过转录上调苹果酸酶1（ME1）表达并增强其活性来发挥其抗氧化作用。靶向NRF2/ME1轴降低了NADPH/NADP+比值，增加了ROS水平，损害了白血病细胞活力，并促进了细胞凋亡。更重要的是，NRF2抑制剂ML385与维奈克拉联合在体外和体内显示出协同抗白血病活性。结论：总的来说，我们的发现为在NPM1突变AML中靶向NRF2的治疗潜力提供了新见解，并为开发创新联合疗法提供了指导。补充信息：在线版本包含补充材料，可在10.1186/s40170-025-00401-6获取。