SREBF1通过调节脂质代谢和内质网应激介导脓毒症中树突状细胞的免疫麻痹

背景：脂质代谢重编程是脓毒症的一个关键特征，脂质储存增加促进疾病进展。尽管脂质代谢失调已被牵涉到脓毒症发病机制中，但脂质生物合成（特别是由固醇调节元件结合转录因子1（SREBF1）介导）如何导致树突状细胞（DC）免疫麻痹仍不清楚。方法：通过油红O和BODIPY染色评估细胞内脂质积累。通过qPCR、Western blot和免疫荧光分析基因和蛋白表达水平。使用基因敲除和siRNA沉默调节SREBF1活性。使用流式细胞术和共培养实验评估DC表型和CD4+ T细胞增殖。使用ELISA测量细胞因子分泌。结果：在盲肠结扎穿刺诱导的脓毒症模型中，我们观察到脾DC中脂质生物合成增加且SREBF1表达显著升高。SREBF1表达增加抑制了共刺激分子（如CD40、CD80和CD86）和MHC II的表达，减少了炎症细胞因子（如TNFα、IL-1β、IL-6和IL-12）的分泌，损害了CD4+ T细胞活化，并促进凋亡。机制上，SREBF1激活增强了DC中的脂质生物合成，这触发了内质网（ER）应激，表现为PERK磷酸化增加、eIF2α激活以及随后的ATF4/CHOP诱导。SREBF1沉默减弱了脂质诱导的ER应激并恢复了DC功能，而衣霉素处理部分逆转了这些保护作用。结论：我们的研究确定SREBF1通过将脂质代谢重编程与ER应激激活耦合，是脓毒症诱导的DC免疫麻痹的核心调节因子。靶向这个SREBF1-脂质-ER应激轴代表了逆转脓毒症患者免疫抑制的新策略。