促卵泡激素通过上调ALKBH5表达促进内皮细胞EndMT

背景：绝经后动脉粥样硬化的发病率显著升高。我们前期的研究发现，绝经后女性促卵泡激素（FSH）水平升高会加速动脉粥样硬化进展。斑块不稳定是急性冠脉综合征的根本病理因素，主要源于斑块破裂导致的血管栓塞。近期证据强调，内皮间质转化（EndMT）加剧斑块不稳定，但FSH与EndMT之间的联系尚未完全确立。本研究旨在探讨FSH在调节EndMT中的可能影响。方法：本研究以载脂蛋白E缺乏（ApoE−/−）小鼠作为动脉粥样硬化模型，人脐静脉内皮细胞（HUVECs）作为细胞模型。蛋白水平通过免疫化学技术评估，基因表达通过RT-qPCR定量，核酸-蛋白质相互作用通过免疫沉淀评估。m6A修饰状态通过MeRIP确定，细胞行为通过标准生化分析。结果：我们的结果表明，FSH在体内和体外均诱导EndMT。进一步研究表明，FSH通过增强AlkB同源物5、RNA去甲基化酶（ALKBH5）的表达，在蛋白和mRNA水平上调转录因子叉头盒蛋白M1（FOXM1）。FSH通过ALKBH5减少FOXM1上的m6A修饰，导致FOXM1新生转录本水平和mRNA稳定性增加。双荧光素酶报告基因实验强调了cAMP反应元件结合蛋白（CREB）在FSH诱导ALKBH5上调中的关键作用。结论：这些发现表明，FSH促进ALKBH5表达，促进FOXM1上的N6-甲基腺苷（m6A）去甲基化，从而诱导EndMT。本研究阐明了FSH对斑块不稳定的影响，并为预防绝经后女性急性冠脉综合征提供了潜在策略的见解。