髓系细胞Z-DNA结合蛋白1缺失通过促进巨噬细胞向M2亚型极化限制脓毒性心肌病

背景：脓毒性心肌病是脓毒症患者常见的并发症，且与高死亡率相关。鉴于其临床重要性，理解其确切的内在机制具有重要价值。方法和结果：我们的结果显示，Z-DNA结合蛋白1在脂多糖处理的小鼠心肌组织中表达上调。单细胞mRNA测序和单核mRNA测序表明，LPS似乎升高了内皮细胞、成纤维细胞和巨噬细胞中的Zbp1 mRNA，这与免疫荧光的观察部分一致。通过超声心动图，我们发现ZBP1的全身性敲除改善了LPS处理小鼠的心脏功能障碍和生存率。机制上，snRNA-seq显示ZBP1主要在巨噬细胞中表达，ZBP1的缺失促进巨噬细胞向M2亚型极化，从而减少炎症细胞浸润。值得注意的是，髓系特异性ZBP1缺失也促进了M2巨噬细胞极化并改善了心脏功能障碍，验证了巨噬细胞来源的ZBP1在脓毒性心肌功能障碍中的作用。最后，我们发现LPS通过信号转导与转录激活因子1增加ZBP1的转录和表达。STAT1的抑制剂氟达拉滨也能促进M2巨噬细胞极化并改善LPS处理小鼠的心脏功能障碍。结论：我们的研究提供了巨噬细胞中新型STAT1-ZBP1轴促进脓毒性心肌病的证据，并强调了巨噬细胞来源的ZBP1作为脓毒性心肌病治疗靶点的潜力。