探索免疫细胞表型与炎症细胞因子介导的骨质疏松症之间的关联：来自GWAS和单细胞转录组学的见解

背景：骨质疏松症患者骨折风险增加，生活质量下降，这带来了重大的健康负担和财务挑战。尽管免疫细胞表型和炎症细胞因子与骨质疏松症之间存在已确立的联系，但确切的机制仍不清楚，需要进一步了解以进行有效的预防和治疗。方法：在这里，我们进行了两样本孟德尔随机化（MR）研究，以评估731种免疫细胞类型、91和41种炎症因子（可能有些重叠）与5种骨质疏松症之间的因果效应。在随后的中介MR分析中，我们评估了这些炎症细胞因子是否介导免疫细胞表型与骨质疏松症之间的因果关系。此外，使用贝叶斯共定位分析进行了共定位分析。使用Gene Expression Omnibus（GEO）数据库中骨质疏松症患者的数据集进行单细胞转录组分析。随后，进行了单细胞测序分析，包括降维、聚类和通路富集，以研究潜在机制。最后，为了确认IgD⁺CD24⁺ B细胞和IL-17C在骨质疏松症中的关键作用，我们建立了体内地塞米松诱导的骨质疏松模型。使用Micro-CT评估模型建立的有效性。通过流式细胞术测定血液中淋巴细胞内IgD⁺CD24⁺ B细胞的比例。使用ELISA和Western blotting测量血清和骨组织中的IL-17C水平。通过免疫组织化学评估骨组织中IL-17C的表达。结果：本研究发现32种免疫细胞表型和38种炎症细胞因子与骨质疏松症显著相关。中介分析表明，IgD+ CD24+ B细胞通过影响白细胞介素-17C（IL-17C）的水平加剧了骨质疏松症的风险。中介效应为0.07837，占总效应的15.5%。单细胞转录组分析支持IgD+ CD24+ B细胞在骨质疏松症患者的肌肉骨骼相关通路中发挥关键作用。此外，我们已证明IgD⁺CD24⁺ B细胞和IL-17C在骨质疏松疾病模型中的显著参与。结论：炎症细胞因子在免疫相关骨质疏松症的发病机制中起关键作用。特别是，IgD+ CD24+ B细胞%淋巴细胞通过调节白细胞介素-17C的水平增加骨质疏松症的风险。我们的结果为支持免疫与骨质疏松症之间的联系提供了证据，并为针对免疫介导的骨质疏松症中的炎症通路提供了新的治疗策略。