Asperosaponin VI通过调节Nrf2/GPX4/HO-1信号通路抑制软骨细胞铁死亡并改善骨关节炎

背景：Asperosaponin VI（AVI）是一种源自川续断的天然单糖，以其抗炎和骨保护特性而闻名。目的：阐明AVI影响骨关节炎（OA）中软骨细胞的具体机制。方法：对于体外实验，原代软骨细胞用于阐明AVI作用的分子机制。对于体内实验，采用改良Hulth法建立大鼠OA模型。术后8周评估膝骨关节炎的严重程度。使用Micro-CT成像、苏木精-伊红染色和番红O-固绿染色评估大鼠膝关节的退行性变化。采用免疫组织化学技术检测软骨组织中胶原II、MMP13、Nrf2、GPX4、ACSL4和HO-1的水平。采用ELISA法检测血清样本中TNF-α、IL-6和PGE2的水平。结果：AVI减轻了大鼠IL-1β诱导的OA中软骨细胞凋亡和细胞外基质降解。它降低了TNF-α、IL-6和PGE2的水平，同时降低了Fe2+和丙二醛（MDA）的水平。AVI上调了Nrf2、HO-1和GPX4的表达，同时下调了ACSL4的表达。机制研究表明，ML385诱导的Nrf2信号通路抑制逆转了GPX4和ACSL4表达的增加，并增加了Fe2+和MDA的水平；使用铁死亡诱导剂erastin处理产生了类似的结果。体内实验表明，AVI改善了OA大鼠的骨体积/组织体积和骨小梁分离度值；逆转了骨关节炎研究学会国际评分；上调了Nrf2、HO-1和GPX4的表达；下调了ACSL4和MMP13的表达，并降低了血清TNF-α、IL-6和PGE2的水平。结论：我们的研究结果表明，AVI是治疗OA的一种有前景的药物。它通过调节Nrf2/GPX4/HO-1信号轴抑制软骨细胞铁死亡并改善骨关节炎，从而发挥其保护作用。