菊苣乙酸乙酯提取物激活P21/Nrf2/HO-1通路减轻酒精性肝病小鼠模型的氧化应激

背景：酒精性肝病（ALD）是一个重要的全球健康问题，主要由长期饮酒引起，其中氧化应激是关键驱动因素。菊苣（Cichorium glandulosum）的乙酸乙酯提取物（CGE）具有抗氧化和保肝作用，但其抗ALD的详细机制尚不清楚。本研究探讨了CGE减轻酒精诱导的氧化应激和肝损伤的作用及机制。方法：采用超高效液相色谱-四极杆-静电场轨道阱质谱（UPLC-Q-Orbitrap-MS）鉴定CGE成分。通过每日灌胃56%乙醇六周建立C57BL/6J小鼠ALD模型，CGE低剂量（100 mg/kg）和高剂量（200 mg/kg）治疗，水飞蓟素（100 mg/kg）作为阳性对照。评估肝功能标志物、氧化应激指标和炎症指标。转录组学和网络药理学分析确定关键基因和通路，并通过逆转录定量聚合酶链反应（RT-qPCR）和Western印迹验证。结果：UPLC-Q-Orbitrap-MS鉴定出81种CGE化合物，主要包括萜类、黄酮类和苯丙素类。CGE显著减轻肝损伤，降低丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）和碱性磷酸酶（ALP）水平，并增强总抗氧化能力（T-AOC）和总超氧化物歧化酶（T-SOD）等抗氧化标志物，同时降低肝脏丙二醛（MDA）水平。通过降低肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和C-X-C基序趋化因子配体10（CXCL-10）的水平减轻炎症。转录组学和网络药理学分析揭示了七个关键的抗氧化相关基因，包括HMOX1、RSAD2、BCL6、CDKN1A、THBD、SLC2A4和TGFβ3，并通过RT-qPCR验证。CGE激活P21/核因子E2相关因子2（Nrf2）/血红素加氧酶-1（HO-1）信号轴，增加P21、Nrf2和HO-1蛋白水平，同时抑制Kelch样ECH相关蛋白1（Keap1）的表达。结论：CGE通过激活P21/Nrf2/HO-1通路和调节抗氧化基因来减轻氧化应激和肝损伤。其保肝作用和多靶点机制突显了CGE作为ALD治疗潜在候选药物的前景。