抗氧化剂牛磺酸通过上调OGT/Gpx4信号抑制前交叉韧带横断诱导的骨关节炎中软骨细胞铁死亡

目的：本研究旨在探讨牛磺酸保护软骨退变的潜在分子机制。方法：采用前交叉韧带横断（ACLT）手术构建骨关节炎（OA）动物模型。采用代谢组学鉴定骨关节炎软骨细胞中的特征代谢物。采用转录组学和代谢组学探讨小分子代谢物牛磺酸保护炎症性软骨细胞损伤的潜在机制。采用细胞转染和小分子抑制剂/激动剂在体外验证牛磺酸保护炎症软骨细胞的分子机制。最后，使用腺相关病毒和小分子抑制剂/激动剂在体内验证牛磺酸保护软骨退变的分子机制。结果：代谢组学分析确定牛磺酸可能是OA进展中的关键代谢分子。转录组学和代谢组学揭示，O-GlcNAc转移酶（OGT）依赖的O-GlcNAc修饰和Gpx4依赖的铁死亡可能介导牛磺酸对软骨细胞的炎症保护作用，并在体外通过功能获得和功能丧失进一步证实。随后，进一步的实验表明Gpx4和OGT蛋白之间可能存在直接结合位点，这为Gpx4蛋白存在O-GlcNAc修饰提供了证据。最后，我们证明了Gpx4依赖的铁死亡和OGT依赖的O-GlcNAc修饰可能是牛磺酸在体内保护软骨退变的潜在机制。结论：抗氧化剂牛磺酸通过上调OGT/Gpx4信号抑制软骨细胞铁死亡。补充牛磺酸（一种安全的非必需氨基酸）可能是OA的潜在治疗策略。