巨细胞动脉炎CD4+记忆T细胞中因果基因的鉴定：多组学与表达数量性状基因座分析的整合

背景：巨细胞动脉炎（GCA）是一种常见的动脉疾病，且与年龄密切相关。CD4+记忆T细胞在巨细胞动脉炎中的作用尚未阐明。方法：通过单细胞分析，我们关注巨细胞动脉炎中的CD4+记忆T细胞。eQTL分析和孟德尔随机化分析确定了对巨细胞动脉炎风险有因果效应的显著基因。随后将CD4+记忆T细胞分为基因阳性和基因阴性组，并进行进一步的单细胞分析。还进行了血浆蛋白、血液-尿液生物标志物和代谢物的孟德尔随机化分析。最后，使用PMA诱导的Jurkat细胞系进行生物学实验，以探索CD4+记忆T细胞中显著因果基因的具体功能。结果：探讨了GCA与老年样本中CD4+记忆T细胞的相似性。通过孟德尔随机化，DDIT4和ARHGAP15被确定为显著风险基因。然后将CD4+记忆T细胞分为DDIT4±或ARHGAP15±组，进一步单细胞分析表明，阳性组与阴性组在细胞间通讯、功能通路、蛋白活性、代谢和药物敏感性方面存在差异。包括过表达和敲低在内的体外实验表明，DDIT4导致CD4+记忆T细胞处于慢性、低强度炎症状态，最终促进GCA的发展。结论：DDIT4和ARHGAP15对巨细胞动脉炎风险具有显著的因果效应。具体而言，DDIT4通过促进CD4+记忆T细胞的慢性、低强度炎症而对GCA表现出促炎作用。