中性粒细胞胞外陷阱通过进入巨噬细胞并触发AIM2炎症小体依赖性焦亡促进肝脏炎症/纤维化进展

背景：黑色素瘤缺失因子2（AIM2）炎症小体依赖性焦亡和中性粒细胞胞外陷阱（NETs）已被认为与慢性肝病（CLD）有关。然而，发生AIM2炎症小体依赖性焦亡的特异性肝内细胞类型以及它们之间的相互作用如何增强肝脏炎症/纤维化仍不清楚。方法：分析了慢性肝炎患者（CHs）活检组织和血液标本中AIM2炎症小体依赖性焦亡相关指标和NETs的表达及相关性。进行了基于细胞的实验以研究它们之间的相互作用。通过体外和体内实验分析了它们对肝脏炎症/纤维化进展的影响及其临床重要性。结果：在活检组织和血液标本中检测到AIM2炎症小体依赖性焦亡指标和NETs水平升高。循环NETs与焦亡相关指标呈正相关，且两者均与疾病严重程度相关。共聚焦成像显示AIM2主要定位于肝脏巨噬细胞，表明肝脏巨噬细胞是发生焦亡的主要细胞类型。在体外，NETs被巨噬细胞直接吞噬，随后刺激AIM2炎症小体依赖性巨噬细胞焦亡，这放大了肝星状细胞（HSCs）的活化并增加了胶原沉积。给予NETs降解剂DNase I或AIM2炎症小体激活抑制剂ODN A151在体内有效缓解了慢性肝脏炎症/纤维化进展。结论：NETs诱导的巨噬细胞AIM2炎症小体依赖性焦亡促进肝脏炎症/纤维化进展。所鉴定的NET–AIM2炎症小体级联反应可作为肝脏炎症/纤维化进展的新型治疗靶点。