Aβ诱导的过度线粒体分裂驱动H型血管损伤，加重APP/PS1阿尔茨海默病小鼠的骨丢失

阿尔茨海默病（AD）患者比同龄认知正常者遭受更严重的骨丢失。H型血管与骨稳态密切相关。然而，很少有研究关注骨血管改变及其在AD相关骨丢失中的作用。本研究使用APP/PS1小鼠（4月龄和8月龄）及年龄匹配的野生型小鼠来评估骨血管改变及其在AD相关骨丢失中的作用。利用透射电子显微镜、免疫荧光染色和iGPS 1.0软件数据库研究分子机制。使用线粒体分裂抑制剂（Mdivi-1）和GSK-3β抑制剂（LiCl）来挽救H型血管损伤并验证分子机制。我们的结果显示，APP/PS1小鼠随着年龄增长表现出更严重的骨血管损伤和骨丢失。骨血管损伤，尤其是H型血管损伤，伴有APP/PS1小鼠血管化骨形成受损。进一步探索表明，β-淀粉样蛋白（Aβ）促进血管内皮细胞（ECs）凋亡并导致H型血管损伤。机制上，Aβ诱导的过度线粒体分裂被发现在ECs凋亡中是必需的。GSK-3β被确定为Aβ诱导的过度线粒体分裂和骨丢失的关键调控靶点。研究结果表明，Aβ诱导的过度线粒体分裂驱动H型血管损伤，导致APP/PS1小鼠骨丢失加重，GSK-3β抑制剂成为一种潜在的治疗策略。外周循环Aβ加重H型ECs凋亡，导致AD小鼠血管化骨形成受损。进一步的机制探索发现，Aβ通过激活GSK-3β磷酸化Drp1的ser616位点，促进Drp1从胞质转位至线粒体，导致过度线粒体分裂。由于Aβ诱导的过度线粒体分裂，出现大量受损线粒体并促进H型ECs凋亡。