生酮β-羟基丁酸调节三羧酸循环相关酶的β-羟基丁酰化并减轻阿尔茨海默病小鼠的疾病相关病理

赖氨酸β-羟基丁酰化（Kbhb）是一种翻译后修饰，最近发现其可调节蛋白质功能。然而，蛋白质Kbhb修饰是否以及如何参与阿尔茨海默病（AD）仍然未知。在此，我们使用8月龄和2月龄APP/PS1 AD模型小鼠及野生型（WT）对照的脑样本进行了4D无标记β-羟基丁酰化定量蛋白质组学。我们鉴定了一系列三羧酸（TCA）循环相关酶，包括柠檬酸合酶（CS）和琥珀酰辅酶A连接酶α亚基（SUCLG1），在病理阶段的APP/PS1小鼠中，其Kbhb修饰减少。β-羟基丁酸钠（Na-β-OHB）处理显著增加了CS和SUCLG1的Kbhb修饰及其酶活性，导致ATP产生增加。我们进一步发现，CS中赖氨酸393位点和SUCLG1中赖氨酸81位点的Kbhb修饰对其酶活性至关重要。最后，我们发现在病理阶段的APP/PS1小鼠脑中β-OHB水平降低。而生酮饮食不仅显著增加了β-OHB水平、CS和SUCLG1的Kbhb修饰及酶活性，以及ATP产生，而且显著减轻了APP/PS1小鼠的β-淀粉样蛋白斑块病理和小胶质细胞增生。总之，我们的研究结果表明蛋白质Kbhb修饰对维持正常TCA循环和ATP产生的重要性，并为生酮饮食对能量代谢和AD干预的有益作用提供了新的分子机制。