经颅直流电刺激增强异氟醚预处理对脑缺血/再灌注损伤的保护作用：一种与核蛋白Akirin2相关的新机制

目的：缺血性卒中是世界范围内致残和死亡的主要原因。经颅直流电刺激（tDCS）和异氟醚（ISO）预处理具有神经保护作用。然而，tDCS是否增强ISO预处理对缺血性卒中的保护作用仍不清楚，其潜在机制尚待阐明。方法：建立大鼠中脑动脉闭塞（MCAO）模型（缺血-再灌注（I/R）损伤模型）和体外氧-葡萄糖 deprivation/再氧合（O/R）缺血损伤模型。在MCAO建模前，每天给予ISO预处理和tDCS，持续7天。采用三苯基氯化四氮唑染色、改良神经功能缺损评分和悬挂线试验评估梗死体积和神经功能结局。采用非靶向代谢组学实验、腺相关病毒、慢病毒载体和小干扰RNA技术探讨潜在机制。结果：tDCS/DCS增强了ISO预处理对I/R损伤所致脑损伤的保护作用。这表现为MCAO大鼠梗死体积减少和神经功能改善，以及O/R损伤后皮层神经元死亡减少。非靶向代谢组学实验确定氧化磷酸化（OXPHOS）是ISO介导的I/R损伤神经保护的关键病理过程。tDCS/DCS与ISO预处理联合显著抑制I/R损伤诱导的OXPHOS。机制上，Akirin2，一种调节细胞增殖和分化的小核蛋白，在MCAO大鼠皮层和经历O/R损伤的皮层原代神经元中表达下降。Akirin2在第10号染色体上缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）的上游发挥作用。与单独ISO预处理相比，tDCS/DCS能够进一步上调Akirin2水平并激活体内外的Akirin2/PTEN信号通路，从而有助于改善脑I/R损伤。结论：tDCS治疗通过抑制氧化应激和激活Akirin2-PTEN信号通路增强ISO预处理对缺血性卒中的神经保护作用，凸显了联合治疗在缺血性卒中中的潜力。