灵芝酸A对GLUT1/3的双重抑制潜力：靶向人肺癌葡萄糖代谢的计算与体外研究

人葡萄糖转运蛋白（GLUT）促进己糖进入细胞。在癌症中，增殖增加需要更高的GLUT表达，特别是GLUT1和GLUT3。因此，抑制GLUT通过饿死这些细胞的燃料有望成为抗癌疗法。灵芝酸A（GAA）是灵芝中发现的一种三萜，具有抗癌和抗糖尿病特性。最近的研究表明，GAA降低癌细胞的葡萄糖摄取，这表明GAA可能通过抑制葡萄糖摄取来影响GLUT1/GLUT3。因此，本研究旨在检查GAA是否可以靶向GLUT1/GLUT3并在改变其内面和外面构象中发挥抑制作用。为此，采用AlphaFold2分别建模GLUT3和GLUT1的内面和外面构象。利用分子对接、分子动力学模拟、细胞活力、细胞热位移分析（CETSA）、葡萄糖摄取、qPCR和western blotting。与内面（细胞松弛素B）和外面（根皮素）GLUT1/3抑制剂相比，计算结果显示GAA能够结合并稳定GLUT1/3的两种构象状态，并偏好结合内面构象。低剂量、无细胞毒性的GAA在热力学上稳定了两种转运蛋白，并抑制了人肺癌细胞的葡萄糖摄取，类似于细胞松弛素B和根皮素。总之，本研究揭示了GAA的新功能，表明其通过靶向葡萄糖代谢在癌症治疗中的潜在用途。