血管抑素（VASN）过表达促进局部晚期直肠癌患者的肺转移和对辅助化疗的耐药

背景：局部晚期直肠癌（LARC）患者通常接受辅助治疗，然而隐匿性微转移仍然限制了总生存期（OS）的改善。本研究旨在探讨VASN在直肠癌肺转移中的作用，并了解其潜在的分子机制，以指导辅助化疗的选择。方法：对来自中山大学肿瘤防治中心（SYSUCC）和公开数据的直肠癌肺转移患者的测序数据进行了仔细分析。在体内和体外验证了VASN在肺转移中的功能作用。采用免疫共沉淀（co-IP）、免疫荧光和拯救实验来揭示VASN的潜在分子机制。此外，检测了肿瘤样本中VASN的表达水平，并分析了其与肺转移状态、肿瘤分期、辅助化疗获益和生存结果的相关性。结果：我们的研究揭示了VASN高表达与LARC患者肺转移之间存在显著关联。体外和体内实验表明，VASN可促进结直肠癌细胞的增殖、转移和耐药。机制上，VASN与NOTCH1蛋白相互作用，导致NOTCH和MAPK通路同时激活。临床上，在90%的VASN阳性患者和53.5%的VASN高表达患者中观察到肺转移和晚期肿瘤分期，且VASN高表达患者的五年生存率低于VASN低表达患者（26.7% vs 83.7%）。此外，Cox分析和OS分析表明，VASN是OS的独立预后因素（HR=7.4，P值<0.001），也是直肠癌辅助治疗疗效的预测因子。结论：我们的研究强调了VASN在降低药物敏感性和激活NOTCH和MAPK通路中的作用，从而导致肿瘤发生和肺转移。实验和临床数据均支持活检中检测到VASN过表达的直肠癌患者具有更高的肺转移和辅助化疗耐药风险。