JAK2信号通路失调是原发性皮肤CD8+侵袭性亲表皮性细胞毒性T细胞淋巴瘤的基础

原发性皮肤CD8+侵袭性亲表皮性细胞毒性T细胞淋巴瘤（pcAECyTCL）是一种罕见的皮肤T细胞淋巴瘤变异型，具有侵袭性临床病程和极差的预后。迄今为止，既未对驱动pcAECyTCL的遗传改变进行系统表征，也未为患者定义有效的治疗方案。在此，我们通过全基因组和RNA测序，首次对pcAECyTCL进行了高分辨率遗传特征分析。我们的研究全面描述了该淋巴瘤中具有致病意义的遗传改变（即基因组重排、拷贝数改变和小规模突变），包括反复影响在细胞周期、染色质调控和JAK-STAT通路中发挥重要作用的基因的事件。特别是，我们表明涉及JAK2和SH2B3的互斥结构改变主要构成pcAECyTCL的基础。与基因组数据一致，转录组分析揭示了该癌症中细胞周期、JAK2信号传导、NF-κB信号传导的上调以及高炎症反应。功能研究证实了pcAECyTCL中鉴定的JAK2融合的致癌性及其对JAK抑制剂治疗的敏感性。我们的研究结果强烈表明，过度活跃的JAK2信号传导是pcAECyTCL的核心驱动因素，因此，患有这种肿瘤的患者可能会受益于JAK2抑制剂（如美国食品药品监督管理局批准的鲁索利替尼）的治疗。