自噬介导的铁死亡参与重症急性胰腺炎的发展

背景：铁死亡是一种新认识的调节性细胞死亡形式，其特征是由铁过载和活性氧（ROS）产生引发的严重脂质过氧化。然而，铁死亡在重症急性胰腺炎（SAP）中的作用尚未完全阐明。方法：我们建立了四种大鼠重症急性胰腺炎模型，包括假手术对照组、SAP组、Fer-1处理的SAP（SAP+Fer-1）组、3-MA处理的SAP（SAP+3-MA）组。SAP组通过向胰胆管逆行注射牛磺胆酸钠诱导。另外两组分别腹腔注射铁死亡抑制剂（Fer-1）和自噬抑制剂（3-MA）。成功建立了伴有淀粉酶峰值相关炎症因子的重症急性胰腺炎模型。然后我们检测了铁死亡（GPX4、SLC7A1等）和自噬相关因子（LC3II、p62等），以进一步阐明铁死亡与自噬之间的关系。结果：我们的研究发现，铁死亡发生在SAP的发展过程中，例如胰腺组织中的铁和脂质过氧化，还原型谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）和谷胱甘肽（GSH）水平降低，丙二醛（MDA）升高以及显著的线粒体损伤。此外，铁死亡相关蛋白如GPX4、溶质载体家族7成员11（SLC7A11）和铁蛋白重链1（FTH1）显著降低。接下来，研究了铁死亡在SAP中的发病机制。首先，使用铁死亡抑制剂ferrostatin-1（Fer-1）治疗可显著减轻SAP中的铁死亡。有趣的是，自噬发生在SAP的发病过程中，并且自噬促进SAP中铁死亡的发生。此外，3-甲基腺嘌呤（3-MA）抑制自噬可显著减少SAP中的铁过载和铁死亡。结论：我们的结果表明，铁死亡是SAP的一种新的发病机制，并且依赖于自噬。这项研究为SAP的研究提供了新的理论基础。