肠道菌群来源的乙酸通过保护气道紧密连接减轻流感感染引起的肺损伤

背景：肠道菌群（GM）被认为是呼吸道甲型流感病毒（IAV）感染时常伴随的胃肠道症状的重要调节因子，提示肠-肺轴参与宿主对IAV的反应。IAV主要破坏气道上皮紧密连接（TJs），从而导致急性呼吸窘迫综合征。已知GM及其代谢产物具有抗流感作用，但其在IAV诱导的气道上皮完整性中的作用尚不清楚。方法：建立了IAV感染小鼠模型。使用16S rRNA基因测序分析GM，并测定短链脂肪酸（SCFAs）水平。进行GM耗竭和粪菌移植（FMT）以验证GM在IAV感染中的作用。进行配对喂养实验以揭示IAV诱导的GM失调是否归因于食物摄入减少。此外，人支气管上皮（HBE）细胞在有无乙酸的情况下与IAV共培养。通过旁细胞通透性和跨上皮电阻（TEER）分析TJs功能。在转染G蛋白偶联受体43（GPR43）短发夹RNA（shRNA）的HBE细胞中评估乙酸如何影响TJs完整性的机制。结果：IAV感染小鼠表现出产乙酸菌（Bacteroides、Bifidobacterium和Akkermansia）相对丰度降低，肠道和血清中乙酸水平降低。这些变化部分由食物消费减少（由于厌食）引起。GM耗竭加剧了IAV诱导的肺部炎症损伤，而FMT则恢复了损伤。IAV感染抑制了TJs（occludin、ZO-1）的表达，导致气道上皮屏障功能破坏，表现为TEER降低和通透性增加。乙酸预处理激活GPR43，部分恢复IAV诱导的气道上皮屏障功能，并降低炎性细胞因子水平（TNF-α、IL-6和IL-1β）。在转染GPR43 shRNA的HBE细胞中，乙酸的这种保护作用消失。乙酸和GPR43以AMP活化蛋白激酶（AMPK）依赖性方式改善TJs。结论：总之，我们的结果表明GM通过调节GPR43-AMPK信号通路保护气道TJs免受IAV诱导的肺损伤。因此，改善GM失调可能成为IAV感染患者的潜在治疗靶点。