高效小分子CRM1抑制剂的选择性消除结外NK/T细胞淋巴瘤的发现及生物学评价

背景：NF-κB信号通路的过度激活是结外自然杀伤/T细胞淋巴瘤（ENKTL）发病的关键特征，ENKTL是一种侵袭性很强的非霍奇金淋巴瘤亚型，但治疗策略相当有限。此前，我们发现失调的exportin-1（也称为CRM1）主要负责肿瘤细胞逃避凋亡并促进肿瘤相关通路如NF-κB信号。方法：在此我们报告了一种高效小分子CRM1抑制剂LFS-1107的发现和生物学评价。我们通过生物层干涉法（BLI）验证了CRM1是LFS-1107的主要细胞靶点，并且敲低CRM1使肿瘤细胞对LFS-1107产生耐药性。结果：我们发现LFS-1107能在低纳摩尔浓度下强烈抑制ENKTL细胞生长，但对人血小板和健康外周血单个核细胞影响甚微。用LFS-1107处理ENKTL细胞导致IκBα核滞留，并随之强烈抑制NF-κB转录活性、下调NF-κB靶基因并减弱肿瘤细胞生长和增殖。此外，LFS-1107在接种人ENKTL细胞的免疫缺陷小鼠中表现出强效活性。结论：因此，LFS-1107在ENKTL治疗中具有很大前景，并可能值得转化为临床试验。