MAPK11/12/13/14（p38 MAPK）蛋白在耐多巴胺激动剂催乳素瘤中的作用

背景：催乳素瘤是一种分泌过量催乳素的功能性垂体腺瘤。多巴胺激动剂（DAs）如溴隐亭（BRC）是催乳素瘤的一线治疗药物，但耐药率逐年增加，构成临床挑战。因此，探索催乳素瘤中溴隐亭耐药的分子机制十分紧迫。P38 MAPK通路的激活影响肿瘤的多药耐药。我们先前的研究表明，抑制MAPK14可抑制催乳素瘤的发生，但MAPK11/12/13/14（p38 MAPK）信号在耐多巴胺激动剂催乳素瘤中的作用仍不清楚。方法：建立催乳素瘤大鼠模型，以确定溴隐亭对MAPK11/12/13/14信号的影响。使用耐DA的GH3细胞和对DA敏感的MMQ细胞，通过western blot、RT-qPCR、ELISA、流式细胞术和CCK-8实验初步验证MAPK11/12/13/14在溴隐亭耐药催乳素瘤中的作用。通过siRNA转染实验进一步验证MAPK11或MAPK14对溴隐亭耐药催乳素瘤的影响。结果：在体内实验中，溴隐亭通过上调DRD2表达和下调MAPK11/12/13/14的表达水平来治疗大鼠催乳素瘤。体外实验表明，GH3细胞对溴隐亭耐药，MMQ细胞对溴隐亭敏感。溴隐亭可显著降低GH3细胞和MMQ细胞中MAPK12和MAPK13的表达。溴隐亭可显著降低MMQ中MAPK11、MAPK14、NF-κB p65和Bcl2的表达，但对GH3细胞中MAPK11、MAPK14、NF-κB p65和Bcl2无影响。此外，通过siRNA转染敲低GH3细胞中的MAPK11和MAPK14可逆转GH3细胞对溴隐亭的耐药性，氟哌啶醇（HAL）阻断了溴隐亭对MMQ细胞中MAPK14、MAPK11和PRL的抑制作用。我们的发现表明，MAPK11和MAPK14蛋白参与催乳素瘤的溴隐亭耐药。结论：溴隐亭降低催乳素瘤中MAPK11/12/13/14的表达，MAPK11和MAPK14通过调节凋亡参与催乳素瘤的溴隐亭耐药。降低MAPK11或MAPK14的表达可逆转催乳素瘤的溴隐亭耐药。