亨廷顿病小鼠模型中多聚核糖体结构的进行性改变与核糖体停滞缓解因子的激活

鉴于神经元高度极化的形态和功能单一性，神经元需要精确的蛋白质合成时空控制。蛋白质翻译的改变已被牵涉到多种神经系统和神经退行性疾病的发生和发展中，包括亨廷顿病（HD）。在本研究中，我们检测了来自zQ175敲入亨廷顿病小鼠模型纹状体组织中天然脑环境下多聚核糖体的结构。我们对不同年龄的HD模型和相应对照的高压冷冻和冷冻置换纹状体组织进行了三维电子断层扫描。电子断层扫描结果显示，小鼠模型中多聚核糖体结构逐渐重塑为更紧密的结构，这种效应与HD相关症状的出现和进展相吻合。异常的多聚核糖体结构与核糖体停滞现象相符。事实上，我们还检测到在zQ175模型中纹状体停滞缓解因子EIF5A2表达增加，以及eIF5A1、eIF5A2和羟腐胺修饰的eIF5A1（eIF5A1的活性形式）的积累增加。多聚核糖体沉降梯度显示，在zQ175模型纹状体样本中，40S核糖体亚基的相对积累和多聚核糖体分布存在差异。这些发现表明，蛋白质合成机制结构的变化可能构成与HD相关的翻译改变的基础，为理解疾病进展开辟了新途径。