肝脏G蛋白信号调控因子14通过靶向Giα1/3激活cAMP-AMPK信号通路改善NAFLD

目的：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）作为全球最常见的慢性肝病，正成为日益严重的公共卫生威胁。然而，目前仍没有有效的药物来改善NAFLD。G蛋白偶联受体（GPCRs）是研究最频繁的药物靶点家族。G蛋白信号调控因子14（RGS14）作为GPCR信号的重要负调控因子，在肝损伤和炎症反应中发挥重要的调控作用。然而，RGS14在NAFLD中的作用仍 largely 不清楚。方法和结果：在本研究中，我们发现在公共数据库中NAFLD个体的肝细胞中RGS14表达降低。我们采用基因工程技术来探索RGS14在NAFLD中的功能。我们证明RGS14过表达在体内和体外改善了肝细胞中的脂质积累、炎症反应和肝纤维化。而肝细胞特异性Rgs14敲除（Rgs14-HKO）加剧了高脂高胆固醇饮食（HFHC）诱导的NASH。进一步的分子实验表明，RGS14依赖GDI活性来减轻HFHC喂养的NASH。更重要的是，RGS14与鸟嘌呤核苷酸结合蛋白（Gi）α1和α3（Giα1/3，基因名为GNAI1/3）相互作用，促进cAMP的产生，进而激活下游的AMPK通路。GNAI1/3敲低消除了RGS14的保护作用，表明RGS14与Giα1/3结合对于预防肝脂肪变性是必需的。结论：RGS14在NAFLD进展中起保护作用。RGS14-Giα1/3相互作用加速了cAMP的产生，进而激活cAMP-AMPK信号通路。靶向RGS14或调节RGS14-Giα1/3相互作用可能是未来治疗NAFLD的潜在策略。