Let-7通过抑制肝细胞凋亡和TGF-β产生来减轻肝纤维化

目的：肝细胞的FAS介导凋亡和异常的TGF-β信号传导是肝纤维化的主要驱动因素。纤维化患者和动物肝脏中miRNA let-7表达降低，提示let-7与肝纤维化发生存在机制联系。方法：通过瞬时转染，我们检测了let-7过表达和TET3 siRNA敲低对人类和小鼠原代肝细胞中FAS和TGF-β1表达以及FAS介导凋亡的影响。我们评估了通过腺相关病毒载体递送的let-7 miRNA在四氯化碳（CCl4）诱导和胆管结扎（BDL）诱导的肝纤维化小鼠模型中的治疗活性。结果：Let-7通过涉及TET3的负反馈回路减少肝细胞产生TGF-β1。另一方面，let-7转录后抑制FAS表达，从而抑制肝细胞凋亡。肝特异性递送let-7 miRNA在CCl4和BDL小鼠模型中均减轻了肝纤维化。结论：Let-7是控制肝纤维化进展的信号网络中的关键节点。Let-7和/或其衍生物可作为肝纤维化的治疗药物。