靶向FoxO蛋白诱导KSHV裂解再激活以治疗疱疹病毒相关原发性渗出性淋巴瘤

卡波西肉瘤相关疱疹病毒（KSHV）是一种致癌病毒，具有潜伏和裂解两种生命周期。原发性渗出性淋巴瘤（PEL）是一种侵袭性B细胞谱系淋巴瘤，主要由KSHV潜伏感染。KSHV的潜伏感染是持续性的，对杀死肿瘤细胞构成障碍。类似于旨在消除潜伏HIV储库的“休克与杀灭”策略，在病毒潜伏感染的肿瘤中诱导病毒裂解再激活代表了一种独特的抗肿瘤策略，因为它可能增加癌症细胞毒性的特异性。受此概念启发，我们提出诱导KSHV从潜伏期裂解再激活可能是KSHV相关癌症的潜在治疗策略。氧化应激是PEL的临床标志，是KSHV再激活最显著的诱导因素之一。矛盾的是，我们发现过氧化氢（H2O2）以剂量依赖方式对KSHV阴性而非KSHV阳性B淋巴瘤细胞触发强烈的细胞毒性作用。机制上，我们将叉头盒蛋白O1（FoxO1）和FoxO3鉴定为不可逆转的抗氧化防御基因，且两者均被KSHV潜伏感染上调，这对于KSHV阳性B淋巴瘤细胞中促进ROS清除至关重要。药理学抑制或功能敲低FoxO1或FoxO3中的任一个都足以消除抗氧化能力，从而增加细胞内ROS水平，进而将KSHV从潜伏期逆转至活跃的裂解复制，在体外和体内均导致大量细胞死亡。此外，通过抑制FoxO蛋白升高的ROS水平进一步使PEL细胞对ROS诱导的凋亡敏感。因此，我们的研究表明，通过抑制FoxO蛋白来诱导KSHV裂解再激活是PEL的一种有前景的治疗方法，并可进一步扩展到其他病毒相关疾病。