VDAC2丙二酰化通过线粒体相关铁死亡参与脓毒症诱导的心肌功能障碍

脓毒症诱导的心肌功能障碍（SIMD）是一种常见且严重的器官功能障碍形式，其潜在机制尚不明确，治疗方案有限。在本研究中，使用盲肠结扎穿刺和脂多糖（LPS）在体内和体外复制脓毒症模型。通过质谱和基于LC-MS的代谢组学检测电压依赖性阴离子通道2（VDAC2）丙二酰化水平和心肌丙二酰辅酶A水平。观察了VDAC2丙二酰化对心肌细胞铁死亡的作用以及线粒体靶向纳米材料TPP-AAV的治疗效果。结果显示，脓毒症后VDAC2赖氨酸丙二酰化显著升高。此外，通过K46E和K46Q突变调控VDAC2赖氨酸46（K46）丙二酰化影响了线粒体相关铁死亡和心肌损伤。分子动力学模拟和圆二色光谱进一步证明，VDAC2丙二酰化改变了VDAC2通道的N端结构，导致线粒体功能障碍，增加线粒体活性氧水平，并导致铁死亡。丙二酰辅酶A被确定为VDAC2丙二酰化的主要诱导物。此外，使用ND-630抑制丙二酰辅酶A或敲低ACC2显著降低了VDAC2的丙二酰化，减少了心肌细胞铁死亡的发生，并减轻了SIMD。该研究还发现，通过合成线粒体靶向纳米材料TPP-AAV抑制VDAC2丙二酰化可进一步减轻脓毒症后的铁死亡和心肌功能障碍。总之，我们的研究结果表明，VDAC2丙二酰化在SIMD中起关键作用，靶向VDAC2丙二酰化可能是SIMD的潜在治疗策略。