在皮质酮诱导的小鼠抑郁模型中，过度活跃的神经元自噬耗竭BDNF并损害成年海马神经发生

背景：抑郁症是一种严重威胁人类健康的精神障碍。成年海马神经发生（AHN）与抗抑郁药的疗效密切相关。慢性皮质酮（CORT）治疗是一种经过充分验证的药理学应激源，可在实验动物中诱导抑郁样行为并抑制AHN。然而，慢性CORT作用的可能机制仍不清楚。方法：采用慢性CORT治疗（0.1 mg/mL，饮水4周）制备小鼠抑郁模型。免疫荧光分析海马神经发生谱系，免疫印迹、免疫荧光、电子显微镜和表达pH敏感串联标签LC3蛋白的腺相关病毒（AAV）用于分析神经元自噬。使用AAV-hSyn-miR30-shRNA敲低神经元中自噬相关基因5（Atg5）的表达。结果：慢性CORT诱导小鼠抑郁样行为，并降低海马齿状回（DG）中神经元脑源性神经营养因子（BDNF）的表达。此外，它显著减少神经干细胞（NSCs）、神经祖细胞和成神经细胞的增殖，并损害DG中新生的未成熟和成熟神经元的存活和迁移，这可能归因于细胞周期动力学的改变和诱导NSCs凋亡。此外，慢性CORT诱导DG中过度活跃的神经元自噬，可能通过增加ATG5表达和导致神经元中BDNF的过度溶酶体降解。值得注意的是，通过RNA干扰敲低神经元中的Atg5来抑制DG中过度活跃的神经元自噬，可逆转神经元BDNF表达的降低，挽救AHN，并产生抗抑郁作用。结论：我们的研究结果揭示了一种依赖于神经元自噬的机制，将慢性CORT与小鼠神经元BDNF水平降低、AHN抑制和抑郁样行为联系起来。此外，我们的结果为通过靶向海马DG中的神经元自噬来治疗抑郁症提供了见解。