成骨细胞Cxcl9表达增加导致绝经后骨质疏松症中骨形成与骨吸收的解偶联

引言：绝经后骨质疏松症中，雌激素缺乏导致骨丢失，因为骨形成虽然增强，但无法跟上受刺激的破骨细胞性骨吸收。驱动这种解偶联的机制是绝经后骨质疏松症发病机制的核心，然而仍了解甚少。我们之前发现成骨细胞分泌的Cxcl9抑制骨中的骨生成，而Cxcl9对破骨细胞性骨吸收和骨质疏松症的作用尚不清楚。材料与方法：通过双侧手术卵巢切除术（OVX）建立绝经后骨质疏松症小鼠模型。采用原位杂交检测骨中Cxcl9 mRNA表达。采用ELISA法评估骨和血清中Cxcl9浓度。通过中和抗体阻断Cxcl9活性。采用Micro-CT测定Cxcl9中和作用对骨结构的影响。采用细胞迁移和粘附实验评估Cxcl9对破骨细胞活性的影响。采用TRAP染色和Western blot评估破骨细胞分化。给予破骨细胞CXCR3拮抗剂NBI-74,330或ERK拮抗剂SCH772984，以研究Cxcl9对CXCR3/ERK信号传导的作用。结果：OVX小鼠骨中Cxcl9表达和分泌增加。骨髓中中和Cxcl9通过促进骨形成及抑制骨吸收防止了小鼠骨丢失。体外，成骨细胞分泌的Cxcl9促进破骨细胞前体粘附、迁移及分化为成熟破骨细胞。阻断破骨细胞中的CXCR3/ERK信号消除了成骨细胞Cxcl9对破骨细胞的正向作用。雌激素负向调节成骨细胞中Cxcl9的表达和分泌，这解释了OVX小鼠骨中Cxcl9浓度增加的原因。结论：我们的研究阐明了Cxcl9在骨质疏松骨中抑制骨形成和刺激骨吸收的作用，因此为治疗绝经后骨质疏松症提供了一个可能的治疗靶点。