PPT1敲入小鼠的癫痫发作与小胶质细胞炎症活化相关

婴儿型神经元蜡样脂褐质沉积症（INCL）是神经元蜡样脂褐质沉积症中最严重的类型，由溶酶体酶棕榈酰蛋白硫酯酶1（PPT1）的突变引起。该病的典型症状包括进行性精神运动发育迟缓、视力下降、癫痫发作和过早死亡。在这里，我们研究了PPT1敲入小鼠（PPT1 KI）的癫痫发作活动及相关的病理改变。本研究的动物行为学实验表明，PPT1 KI小鼠在7月龄之前无明显癫痫发作活动，局部场电位也在同龄时显示出癫痫样活动。Western blot分析显示Iba-1和CD68的表达水平升高，酶联免疫吸附测定法检测的炎症细胞因子TNF-α含量升高，免疫组织化学（IHC）显示小胶质细胞数量显著增加，所有这些均表明在癫痫发作年龄时小胶质细胞被激活。GFAP表达增加在更早的4月龄出现，并在6月龄达到峰值，表明星形胶质细胞活化先于小胶质细胞。嘌呤能P2X7受体（P2X7R）是一种ATP敏感性离子通道，在小胶质细胞中高表达，对小胶质细胞的活化、增殖、细胞因子释放和癫痫至关重要。我们使用增强型ATP检测试剂盒显示，PPT1 KI小鼠海马组织中的ATP浓度增加，并证明P2X7R的拮抗剂A-438079显著减少了PPT1 KI小鼠的癫痫发作。与胶质细胞活化和增殖相反，在PPT1 KI小鼠中观察到突触蛋白GABAAR显著减少。这些结果表明，PPT1 KI小鼠的癫痫发作可能与涉及ATP敏感性P2X7R信号通路的小胶质细胞活化以及抑制性神经传递受损有关。