雌激素通过下调类风湿关节炎中的ASIC1a保护关节软骨

目的：女性类风湿关节炎（RA）的严重程度通常低于男性。RA至少部分由雌二醇的保护作用介导。然而，雌二醇对RA保护作用的机制仍不清楚。最近的研究表明，组织酸中毒激活酸敏感离子通道1a（ASIC1a）在RA软骨损伤中起重要作用。在此，我们在体外和体内评估了雌二醇对酸介导的软骨损伤的影响，并探讨了ASIC1a在RA中的参与及其潜在机制。方法：培养的原代关节软骨细胞在体外经受酸中毒介导的损伤。通过Western blotting、实时定量PCR和免疫荧光分析检测Beclin1、LC3、p62、GPER1和ASIC1a的表达。通过向大鼠左后足跖部皮内注射0.25 mL悬浮于完全弗氏佐剂中的热灭活分枝杆菌（10 mg/mL）诱导佐剂性关节炎（AA）。使用酶联免疫吸附测定法测量血清中雌激素和相关炎症因子的水平。通过免疫组织化学分析和Western blot检测ASIC1a和自噬相关蛋白的表达。结果：用雌二醇处理原代关节软骨细胞降低了ASIC1a的表达和自噬水平。在AA大鼠中，雌二醇治疗后软骨损伤症状和血清炎症细胞因子水平降低。此外，雌二醇处理通过PI3K-AKT-mTOR通路降低ASIC1a表达，其中G蛋白偶联雌激素受体1（GPER1）起调节作用。最后，选择性ASIC1a阻断剂psalmotoxin-1（PCTX-1）降低了软骨细胞中的自噬水平。结论：雌二醇可通过GPER1抑制ASIC1a表达，从而保护AA大鼠软骨免受酸中毒介导的损伤和自噬。